淺析在胃結腸腫瘤中腫瘤標志物的診斷價值論文

淺析在胃結腸腫瘤中腫瘤標志物的診斷價值論文

　　【摘要】 目的: 探討腫瘤標志物（TM）癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原CA724（CA724）、糖類抗原CA199（CA199）在胃結腸腫瘤診斷中的應用價值. 方法: 應用電化學發光免疫法測定106例胃結腸腫瘤、111例胃結腸良性病、92例正常對照血清中CEA, AFP,CA724和 CA199水平，通過ROC曲線分析和逐步logistic回歸結果的ROC曲線下面積（AUC），對TM單獨及不同組合方式的敏感性、特異性、Youden指數和陽性似然比/陰性似然比進行比較分析. 結果: 各TM在胃結腸腫瘤組的濃度顯著高于胃結腸病良性病組和正常對照組. 胃結腸良性病胃結腸惡性腫瘤中，逐步 Logistic回歸法模擬變量的AUC高于單一TM的AUC. CA724,CEA,CA199聯合應用的敏感性、Youden指數、陽性似然比/陰性似然比最高. 結論: 基于logistic 回歸的ROC分析可以改善診斷的準確性. 在胃結腸腫瘤的鑒別診斷中，CA724,CEA及CA199聯合分析是較好組合.

　　【關鍵詞】 胃腫瘤 結腸腫瘤 癌胚抗原 甲胎蛋白類 糖類抗原CA724 糖類抗原CA199 診斷

　　0引言

　　近年來，越來越多的腫瘤標志物(tumor marker，TM)已在胃腸道腫瘤的篩查和輔助診斷方面顯示了其應用價值，但如何能使多種TM合理使用以達到最佳的效果仍是目前臨床診斷急需解決的問題. 我們分析了胃結腸腫瘤中癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、糖類抗原CA724(CA724)和糖類抗原CA199(CA199)的分布，同時應用ROC曲線［1-4］和 Logistic回歸［3-4］評價上述單個指標和不同組合對胃結腸腫瘤的診斷能力.

　　1對象和方法

　　1.1對象

　　收集住院胃結腸惡性腫瘤106（男61，女45）例，平均年齡47.3（31～88）歲. 其中胃癌47(男29，女18)例，平均年齡48.1（38～82）歲；低分化型11例；中分化型27 例；高分化型9例；結腸癌59(男32，女27)例，平均年齡45.6（31～88）歲；Dukes A，B，C，D期 分別為9，16，23，11例. 所有病例均經內窺鏡檢查、手術及病理檢查確診. 另選臨床明確診斷的胃結腸良性病變組111（男82，女29）例，平均年齡44.2（21～72）歲. 其中消化性潰瘍58例，潰瘍性結腸炎53例. 正常對照組92（男55，女37）歲，平均45.7（16～83）歲，各項體檢指標均正常，肝腎功能正常，無心、肺疾病，無胃腸道病變. 全自動電化學發光免疫分析儀Elecsys 2010及配套試劑（德國羅氏公司）.

　　1.2方法

　　術前或放化療前抽取患者空腹靜脈血4 mL. 凝固后以3000 r/min離心5 min，分離上清液，電化學發光免疫分析檢測血清AFP,CEA,CA724和 CA199，正常參考值分別為<13.6 mg/L，<3.40 mg/L，<6.9×103 U/L，<35×103 U/L.

　　統計學處理：對各組患者TM的濃度分布進行 KS正態性檢驗. 計算 TM中位濃度及百分位數(P25 和 P75)并進行 KruskalWallis和MannWhitney U檢驗；用SPSS13.0繪制ROC曲線并進行逐步Logistic回歸，分析TM單一和聯合檢測對胃結腸腫瘤的鑒別診斷價值.

　　2結果

　　2.1TM正態性檢驗對4個TM在各組患者中的統計學分布進行正態性檢驗(KolmogorovSminov test)，Z=1.39～4.58,P<0.05，屬非正態分布，以下統計學處理均使用非參數檢驗(nonparametic tests).

　　2.2各組TM濃度除AFP(χ2=1.759,P=0.184)在3組之間無統計學差別之外， 其余3個TM在3組之間差異有統計學意義(χ2=39.363～80.564，P=0.000～0.001). CEA，AFP，CA724和 CA199在各組中依次升高（表1）. 表1各組血清腫瘤標志物濃度［略］

　　2.3TM在各組陽性率按參考值，胃結腸腫瘤患者的4種TM的測定結果與正常對照組相比有統計差異（P<0.01，表2）. 表2CEA，AFP，CA724及CA199在各組中的陽性數及陽性率［n（略）］

　　2.4胃結腸腫瘤組、胃結腸良性病組Logistic回歸和 ROC曲線

　　2.4.1胃結腸惡性腫瘤組與胃結腸良性病組血清CEA,AFP,CA724和 CA199單一變量的 ROC曲線TM的ROC曲線下面積分別為CEA：0.760(95％可信區間：0.695～0.826, P<0.001)；CA724:0.755(0.688～0.822，P<0.001)；CA199:0.670(0.597～0.743，P<0.001)；afp:0.575，p>0.058，圖1)，統計顯示無差異.

　　2.4.2逐步Logistic回歸法和模擬變量的ROC曲線運用軟件逐步回歸計算出胃結腸惡性腫瘤組與胃結腸良性病組血清AFP，CEA，CA724及CA199的 Logistic回歸方程，AFP被剔除（P>0.1，P 表示根據CEA，CA724和 CA199聯合推測胃結腸惡性腫瘤發生的概率）. P= ex / ex＋1；x=-4.593 +0.393 ×ln CEA +0.171 ×ln CA724＋0.054 ×ln CA199. 用逐步Logistic回歸建立模型，通過模型中的概率值(PRE)來擬合ROC曲線（圖1）. 單一TM和逐步Logistic回歸曲線聯合三種TM預測概率的AUC如表3所示，當4種TM單獨檢測時，CEA的AUC最大，CA724次之，AFP最小，而逐步Logistic回歸模型中（剔出AFP）聯合3種TM的AUC要大于各項TM單項檢測的AUC. 表3單一腫瘤標志物和逐步Logistic回歸曲線聯合三種腫瘤標志物預測概率的AUC（略）

　　2.5TM評價參數根據 ROC曲線和逐步 Logistic回歸，計算出各指標的敏感性、特異性、Youden指數(敏感性+特異性-1)和陽性似然比/陰性似然比（表4）. 聯合分析：以CA724為基本指標，在此基礎上與AFP，CEA，CA199指標聯合分析，按任一指標超過“界值”即定為胃結腸腫瘤，CA724，CEA，CA199的Youden指數、陽性似然比/陰性似然比最高，并兼顧了較高的敏感性和特異性. 其余指標的聯合方式雖然特異性有所上升，但敏感性等其余參數明顯下降. 表4腫瘤標志物的聯合分析對胃結腸腫瘤的診斷效率（略）

　　3討論

　　CEA，AFP，CA724和 CA199對胃結腸惡性腫瘤的診斷均有一定的臨床價值［5］. CEA是傳統的腫瘤相關抗原，在消化道各種腫瘤中均可升高，且結果可靠穩定，缺點是特異性不高；在非肝臟來源的胃結腸腫瘤中，AFP濃度升高不到21%；CA724屬糖蛋白類癌胚胎抗原，其濃度上升與腫瘤分期(如Dukes分級)有關；CA199在多種消化道腺癌中升高［5－8］.

　　ROC曲線以良、惡性胃結腸病為研究對象，以敏感性對假陽性率(1-特異性)作曲線，是敏感性和特異性的綜合反映. 本文通過繪制ROC曲線，并比較不同TM的AUC，同時按照AUC原則提供“界值”，以保證最大限度地區別胃結腸良性病與胃結腸惡性腫瘤［4］. 用逐步Logistic回歸擬合最佳曲線時，AFP（P>0.1）預測價值相對較小而被剔除. 這樣得到的ROC曲線可以從幾何意義上直觀地反映模型擬合情況，通過曲線下面積定量反映Logistic模型的擬合效果，以此更好地對模型優度與實際資料的符合情況進行評價［1-3］. 本文方程擬合的優度和預測效果比較理想，其預測概率ROC曲線的AUC為0.934.

　　目前TM應用尚有不足之處，如用單項指標判別，漏診率較大，在腫瘤篩查和早期診斷中有一定的局限性，但聯合檢測可以在一定程度上彌補［4-9］. 本文中TM組合，與單一項目比較，靈敏度呈上升趨勢，特異性呈下降趨勢，而Youden指數增加，以A724+CEA+CA199組合最佳. 因此對腫瘤患者進行適當的TM聯合檢測是十分必要的［9］. 聯合分析的價值大小可用逐步Logistic回歸分析來衡量［8］. 因AFP對診斷胃結腸腫瘤價值較小，未進入回歸模型，其余三個指標則進入Logistic回歸模型，此結果與兩組間TM濃度分析結果相吻合（如表1所示）. AUC和Youden指數能綜合反映TM的診斷能力，因此我們通過ROC曲線，以Youden指數最大為原則，首先重新設定界值，在此基礎上進行單一指標和多指標的聯合分析，得出CA724是胃結腸腫瘤研究中的最佳單一指標，多項聯合分析以CA724+CEA+CA199為最好，與逐步Logistic回歸建立模型結果一致. 然而，本文logistic回歸擬合模型的效果有待在有病理學組織檢查為標準的更大患者人群中驗證. 至于它評價胃結腸腫瘤外科治療、化療、放療的效果、判斷預后［6］、腫瘤轉移情況以及能否單獨用作療效評估［1,9-10］，還需作進一步研究.

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